NK细胞，也称天然杀伤细胞(Natural Killer Cell)，起源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，重要散布于骨髓、表周血、肝、脾、肺和淋趋附，可能产生促炎细胞因子、杀死被病毒习染的细胞或癌细胞。在20年前医治晚期白血病患者过程中，NK细胞介导的免疫疗法已成为一种安全有效的疗法。随着功夫的推移、医学钻研的深刻、医疗技术的发展，有关NK细胞的抗癌钻研呈指数增长，成为免疫疗法创新的重要领域。

2020年9月15日，在Nature Reviews Clinical Oncology颁发的一篇题为“Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy”的综述中，来自美国明尼苏达大学的两位科学家介绍了多种靶向人类癌症的NK细胞疗法以及加强体内NK细胞活性的步骤，并为NK细胞疗法钻研确定了未来的方向。

免疫医治“潜力股”

什么是NK细胞（天然杀伤细胞）

NK细胞拥有细胞毒性活性，职能与CD8 T细胞最为类似。蕴含脾脏、肝脏、次级淋巴器官、胸腺、肠、扁桃体和子宫都是NK细胞的发育部位。与B细胞和T细胞分歧，NK细胞是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒习染细胞的淋巴细胞，表表标志的特异性是相对的，是表白激活受体和抑造受体的随机组合。通过分歧受体表白的刺激信号与抑造信号的平衡使NK细胞阐发出对靶细胞的应答或耐受。

NK细胞直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境。淋趋拥戴骨髓中也有NK活性，但水平较表周血低。

供体起源的传统细胞疗法依然拥有若干阻碍，“现货型”产品对于实现过继性NK细胞疗法的宽泛获得至关沉要。原因有：

（1）与T细胞分歧，NK细胞不愿定必要通过MHC分子呈递抗原能力鉴别和杀死靶细胞；

（2）能够选择NK细胞来预防抑造性受体介导的抑造作用；

（3）NK细胞来自自体环境中以前未经历过癌症诱导的免疫抑造的细胞。

目前临床上在测试多种起源的医治性NK细胞，蕴含自体NK细胞和代替性NK细胞。代替性NK细胞的重要起源于脐带血、干细胞起源、细胞因子诱导的影象样和嵌合抗原受体(CAR)。其中，由于细胞分离、转导和扩增过程中面对的挑战，原代NK细胞不是天生CAR细胞产品的梦想底物。因而，当前CAR-NK细胞的临床试验重要集中在干细胞或祖细胞起源的产品上。

不成或缺的“细胞战士”

NK细胞拥有哪些职能？

1.天然杀伤活性。无MHC限度，不依赖抗体，通过开释后穿孔素和颗粒酶或通过殒命受体杀死肿瘤细胞。

（1）非特异性鉴别靶细胞：蕴含肿瘤细胞、病毒习染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）、同种异体移植的器官、组织等。

（2）杀伤介质：重要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。

2.通过度泌细胞因子和趋化因子表演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的陕作用，阐扬调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。

3.形成抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，B细胞找到癌细胞时，把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为象征提醒NK细胞，NK细胞能够鉴别并解除肿瘤或病毒习染的细胞，迅速溶化肿瘤细胞。

免疫医治沉要防线

NK细胞抵抗肿瘤的机造是什么？

机造一 自我迷失机造(missing-self)

1986年Karre提出“失落自我”(missing-self)假说，以为NK细胞是搜索、攻击不足“自我”(absence self)的。重要指自身MHCI类分子。由于后者在体内绝大无数细胞表白，抑造性受体KIR和KLR的存在，有效地阻止了NK细胞对正常自身组织细胞的攻击。在肿瘤免疫、抗病毒习染免疫及断根非己细胞中，NK细胞与CTI“分工把关”，别离组成了第一路和第二路免疫杀伤防线，使机体的免疫监控机造得以美满。

进入肿瘤微环境(TME)后，NK细胞能够通过“missing-self”机造杀死癌细胞。NK细胞的激活被抑造受体与MHC-I(人类中称为HLA-I)分子的结合所抑造。但是，很多癌细胞下调MHC-I分子的表白来逃避CD8 T细胞的检测，NK细胞能够鉴别并对这种“missing-self”表型的细胞产生应答，最终导致靶细胞的裂解（图1）。因而，在由于MHC-I下调而T细胞不能鉴别癌细胞的情况下，NK细胞拥有医治潜力。

 

图1 NK细胞通过平衡信号对病毒习染和转化细胞产生应答图片起源：Nature Reviews Clinical Oncology

机造二 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，是指抗体的Fab段结合病毒习染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表表的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。

作用机造有3种：

（1）穿孔素、颗粒酶作用蹊径

穿孔素是贮存于胞浆颗粒内的细胞毒性物质，其生物学效应与补体膜攻击复合物类似。在钙离子存在的前提下，可在靶细胞膜上形成多聚穿孔素“孔路”，使水电解质迅速进入胞内，导致细胞崩解粉碎？帕Ｃ妇褪撬堪彼岬鞍酌，可循穿孔素在靶细胞膜上形成的“孔路”进入胞内，通过激活凋亡有关的酶系统导致靶细胞凋亡。

（2）Fas与FasL作用蹊径

活化的NK细胞表表可表白FasL，当NK细胞表白的FasL与靶细胞表表的相应受体Fas（CD94）结合后，可在靶细胞表表形成Fas三聚体，从而使其胞浆内的殒命结构域相聚成簇，后者与Fas有关殒命结构域蛋白（FADD）结合，进而通过召募并激活caspase8，通过caspase级联反映，最终导致靶细胞殒命。

（3）TNF-α与TNFR-I作用蹊径

TNF-α与FasL的作用类似，它们与靶细胞表表的相应受体，即I型TNF受体（TNFR-I）结合后，可使之形成TNF-R三聚体，从而导致胞浆内的殒命结构域相聚成簇，召募殒命结构域蛋白（FADD）结合，进而通过召募并激活caspase8，最终使细胞殒命。

NK细胞通过直接诱导细胞毒性，产生促炎细胞因子（蕴含IFNγ和TNF）对转化细胞产生应答。这些多效蛋白不仅能加强CD8 T细胞的应答能力，还对癌细胞拥有有效的抗增殖、抗血管天生和促凋亡作用。

临床过程破局加快

NK细胞免疫疗法有什么优势

NK细胞疗法是指从人体血液傍边抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增造就，使其数量增长到原来的1000倍，数量达到10亿~50亿，再回输体内，大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，抗衰老，提升免疫力，少生病或不生病的主张。

NK细胞疗法的发展注沉于两个方面：

（1）优化用于过继转移的医治性NK细胞的起源；

（2）加强NK细胞的体内毒性和悠久性。

NK细胞免疫疗法具体有以下6大优势：

１.免疫细胞医治是继手术、化疗和放疗之后的第四种医治步骤。NK细胞医治共同放化疗，能够有效断根手术不能齐全切除的肿瘤细胞；

２.NK细胞医治结合放化疗，能够提高放化疗的疗效，降低副作用；

３.对于不适合做手术或者放化疗的晚期癌症患者，NK细胞医治是其较好的选择；

４.术后定期选取NK细胞医治，能够预防癌症的复发和转移；

５.减缓癌性疼痛，改善睡眠，提高患者性命质量，耽搁患者的性命周期；

６.亚健康人群，选取NK细胞医治能够降低患癌风险。

经钻研发现不足NK细胞的人罹患肿瘤的机率就会相对增长。增长NK细胞的活性亦会减低罹病的机遇，大量注入高活性的NK细胞会降低疾病的产生。让人体NK细胞复原到高水准的活性、数量，是癌症及慢性病患者最好的医治步骤。

NK细胞疗法正逐步成为一个极度有前途的临床钻研领域，但依然有很多难题必要解决，如TME中的免疫抑造、NK细胞增殖和存活所必须的成长因子的不足等。未来的医治步骤不仅必须将NK细胞靶向肿瘤细胞，并且还必须通过增长这些淋巴细胞在体内的悠久性，来最大限度地提高医治性NK细胞产品的有效性。

参考资料：Myers J. A. Miller J. S. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).